在ICH這個國際協調機構產生之前，藥品注冊申請人過著苦逼的日子；言外之意就是，向每個不同地區遞交藥品注冊申請文件時，由于要求和格式不同，導致重復工作很多。為了避免這些不必要的麻煩，也為了促進國際貿易和技術交流，誕生了ICH。ICH指南分為四大類，分別是Q類（質量）、S類（安全）、E（臨床效果）和M類（多學科）；對于那些跨多個技術話題，不容易分類的技術話題，就放在M這一類指南中。最開始的時候，ICH把涉及eCTD的技術要求放在M2指南中，后來隨著工作復雜性增加，單獨開設一個指南M8來規范管理eCTD工作。在ICH指南序列中，M4指南主要負責規范管理CTD文件(Common Technical Document)。

       第一部分：ICH CTD發展歷史

       雖然大部分制藥企業注冊人員對于CTD申報很熟悉了，但是對于CTD發展歷史，還是有些誤區的。下面根據ICH官網信息整理：

       分析：從上面表格內容可以看出，就CTD文件格式要求看，CTD指南文件距今已經接近20年時間，而eCTD指南距今也有7年時間。在日新月異的制藥技術發展面前，CTD文件需要修訂以適應變化。

       第二部分：ICH CTD相關指南最新版本梳理

       根據ICH M4系列指南的構成，共有4個指南來形成M4系列，分別是ICH M4指南、ICH M4Q指南、ICH M4S指南和ICH M4E指南。下表列出它們的最新版本和實施日期：

       第三部分：ICH CTD指南修訂進展

       隨著新型藥品的申報和注冊，以及研發技術的不斷創新，也讓ICH專家組意識到CTD文件的不足和落后。目前ICH已經啟動了針對ICH M4Q部分文件的修訂工作。下面匯總和梳理相關信息：

       分析：

       ICH發布《ICH M4Q(R2) EWG Work Plan》提到ICH M4修訂的主要方向：

      ?擴大M4Q（R1）指南的范圍。本M4Q（R2）指南適用于所有需要上市許可的藥用物質和產品（化學性質和生物性質）。這些可能包括多組分和/或復雜產品，例如抗體-小分子藥品偶聯物、疫苗、ATMP / Cell&Gene Therapies和組織工程產品或符合藥物或生物產品定義的組合產品。

       ?確立M4Q（R2）作為監管質量信息結構和位置的主要來源的作用。該指南應指定生命周期管理元素的位置。它應解決ICH地區對質量信息要求的多樣性，并簡化對PQS和GMP信息的要求。

       ?以合適的格式組織產品和制造信息，以便于檢索、分析和知識管理。修訂應有助于納入支持新興概念的信息，如先進制造、數字化、數據管理、人工智能和先進分析工具。

       ?納入ICH質量指南中提出的概念和數據期望，并與當前公認的國際標準和指南保持一致。M4Q（R2）應能夠更好地利用先驗知識，并確保申報資料的詳細程度和數據與產品質量風險相稱。

       ?更好地捕捉藥物開發和建議的整體控制策略，這應該是修訂后的M4Q結構的支柱★。這應涉及擬申報藥品的關鍵要素，包括質量目標產品概況（QTPP）、制造過程和總體控制策略。它還可能包括產品和工藝開發和理解的要素。

       ?加強質量模塊2，以提高監管提交和評估的效率和有效性。質量模塊2可以討論產品質量效益-風險考慮因素，總結藥物開發，并提出對產品質量的整體了解，其中可能包括根據可用質量指南進行的風險和關鍵性評估。質量模塊2還可以包含ICH質量指南的關鍵要素，包括生命周期管理工具，以確保產品的安全性、有效性和質量。

       第四部分：制藥行業某些技術指南對CTD修訂的推動

       根據上面信息，可以看出在ICH M4系列指南修訂前，制藥行業很多技術指南在面對技術信息申報提交的時候，不得不在具體指南上面注明法規信息提交要求和在CTD位置的描述。例如ICH Q13連續制造指南提到：

       第五部分：中國藥品各類申報資料要求梳理

       雖然在2017年6月中國NMPA加入ICH以后，NMPA在2018年發布公文要求采用CTD文件格式。但是截止到2023年8月底，CTD在中國各類藥品申報中只占部分比例，還有很多特殊情況存在。

       第六部分：ICH CTD指南修訂對藥品研發注冊工作影響分析

       正如前面信息所揭示的，ICH已經啟動并正在進行的CTD修訂工作，將對研發和注冊工作產生一定影響：

       ---研發數據要求更細致，更充分；

       ---研發成本會有一定程度上升；

       ---研發數據管理壓力加大，質量體系建設工作會提前；

       ---研發數據整理規范性，是后續注冊工作順利與否的基礎。

       正如前面反復提到的，已經啟動并正在進行的CTD修訂工作，將明顯影響注冊核查和檢驗工作力度：如果CTD修訂后，體現了很多研發過程中的信息和數據，勢必要求MAA在較早階段建立質量體系，規范管理這些數據，才可能會順利通過注冊核查+注冊檢驗。

       作者簡介：zhulikou431，高級工程師、PDA會員、ISPE會員、ECA會員、PQRI會員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發和驗證、藥品研發和注冊、CTD文件撰寫和審核、法規審計、國際認證、國際注冊、質量體系建設與維護領域，以及無菌檢驗、環境監控等領域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關注制藥宏觀領域趨勢分析和制藥企業并購項目的風險管理工作。